Генри Манчини родился Энрико Никола Манчини в Мейпл-Хайтс, штат Огайо , и вырос в Вест-Аликиппе, штат Пенсильвания . Оба его родителя были итальянскими иммигрантами. Родом из Сканно, Абруццо , его отец Квинтилиано «Квинто» Манчини был рабочим в сталелитейной компании Джонса и Лафлина и музыкантом-любителем, который впервые приехал в США подростком примерно в 1910 году. Его мать Анна ( урожденная Пече) ) приехал в США из Форли-дель-Саннио , Молизе , ещё младенцем.
В возрасте восьми лет Манчини начал изучать игру на пикколо . Манчини сказал, что прослушивание музыки Рудольфа Г. Коппа в фильме Сесила Б. Де Милля 1935 года «Крестовые походы» вдохновило его заняться сочинением музыки для фильмов, несмотря на желание отца, чтобы он стал учителем.
В возрасте 12 лет он начал изучать фортепиано и оркестровую аранжировку у концертного пианиста из Питтсбурга и дирижера театра Стэнли (ныне Benedum Center ) Макса Эдкинса. Манчини не только делал аранжировки для оркестров театра Стэнли, но и написал аранжировку для Бенни Гудмена , перспективного руководителя оркестра, которого ему представил Эдкинс. По словам биографа Манчини Джона Капса, молодой Манчини «предпочитал аранжировку музыки для любого вида музыкального исполнения, но разобрав мазурку Шопена или сонату Шумана , чтобы сыграть ее, он увидел... как головоломка формы, метра, мелодии, гармонии и контрапункта была решена предыдущими композиторами».
Окончив среднюю школу Аликиппа в 1942 году, Манчини сначала поступил в Технологический институт Карнеги (ныне Университет Карнеги — Меллона ) в Питтсбурге. Позже в том же году Манчини перевелся в Джульярдскую школу музыки в Нью-Йорке после успешного прослушивания, на котором он исполнил сонату Бетховена и импровизацию на тему « Ночь и день » Коула Портера . посещать только курсы оркестровки и композиции, Манчини изучал только фортепиано на первом году обучения в Джульярдской школе, в состоянии, которое Кэпс назвал «бесцельным и угнетенным — далёким от благоприятной защитной среды Эдкинса».
После того, как ему исполнилось 18 лет, Манчини поступил на службу в Военно-воздушные силы США в 1943 году. Во время базовой подготовки в Атлантик-Сити, штат Нью-Джерси , он познакомился с музыкантами, которых набирал Гленн Миллер . Благодаря рекомендации Миллера Манчини сначала был назначен в 28-й оркестр ВВС, а затем был переведен за границу в 1306-ю инженерную бригаду во Франции. В 1945 году он помог освободить концентрационный лагерь Маутхаузен-Гузен в Австрии.